蛋殼膜功效文摘

蛋殼膜治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎疼痛和僵硬：一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究

凱文·魯夫、安妮·溫克勒、羅伯特·W·杰克遜、戴爾·P·德沃爾和巴里·W·里茲

天然蛋殼膜 (NEM®) 是一種新型膳食補(bǔ)充劑，含有天然存在的糖胺聚糖和蛋白質(zhì)，對(duì)維持關(guān)節(jié)軟骨和周圍滑膜的健康至關(guān)重要。 進(jìn)行了隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的骨關(guān)節(jié)炎疼痛治療結(jié)合 NEM® 臨床研究，以評(píng)估 NEM® 治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)疼痛和僵硬的療效和安全性。 67 名患者被隨機(jī)分配接受每日口服 NEM® 500 mg (n=34) 或安慰劑 (n=33)，為期 8 周。 主要終點(diǎn)是西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué) (WOMAC) 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)的總體變化，以及在第 10 天、30 天和 60 天測(cè)量的疼痛、僵硬和功能 WOMAC 分量表。 對(duì)意向治療人群進(jìn)行了臨床評(píng)估。 補(bǔ)充 NEM® 產(chǎn)生的絕對(duì)反應(yīng)率在所有時(shí)間點(diǎn)都與安慰劑相比在疼痛和僵硬方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（高達(dá) 26.6%），但在功能和整體 WOMAC 評(píng)分方面沒(méi)有顯著改善，盡管有改善趨勢(shì)。 在補(bǔ)充劑僅 10 天后，平均疼痛分項(xiàng)評(píng)分（減少 15.9%，P=0.036）和平均僵硬分項(xiàng)評(píng)分（減少 12.8%，P=0.024）出現(xiàn)快速反應(yīng)。 研究期間沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的不良事件，并且據(jù)報(bào)道研究參與者對(duì)治療的耐受性良好。 天然蛋殼膜 (NEM®) 是治療與膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和僵硬的有效且安全的選擇。 在第 10、30 和 60 天時(shí)，與安慰劑相比，每天服用一次 500 毫克的 NEM® 補(bǔ)充劑顯著減輕了關(guān)節(jié)疼痛和僵硬。 這項(xiàng)研究的臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)是 NCT00750477。

介紹

骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是最普遍的關(guān)節(jié)炎形式，據(jù)估計(jì)影響了美國(guó)近 2700 萬(wàn)成年人，其中 65 歲及以上的成年人中有三分之一被診斷為 OA [1]。 隨著人口老齡化，這一估計(jì)預(yù)計(jì)將迅速增長(zhǎng)。 OA 的傳統(tǒng)治療通常包括使用鎮(zhèn)痛藥（即對(duì)乙酰氨基酚、曲馬多）、非甾體抗炎藥 (NSAID)（即布洛芬、雙氯芬酸）或環(huán)加氧酶 2 特異性 (COX-2) NSAID（即 , 塞來(lái)昔布）單獨(dú)或聯(lián)合使用。 類固醇和透明質(zhì)酸注射也取得了一些成功。 許多這些治療在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) (RCT) 中顯示出有限的效果 [2–5]。 為避免與傳統(tǒng) OA 治療（尤其是長(zhǎng)期使用）相關(guān)的心臟風(fēng)險(xiǎn) [6-9] 和胃腸道問(wèn)題 [10、11]，許多患者已轉(zhuǎn)向補(bǔ)充和替代藥物 (CAM)，例如膳食補(bǔ)充劑。

氨基葡萄糖和軟骨素單獨(dú)和組合作為膳食補(bǔ)充劑廣泛銷售，用于治療 OA 引起的關(guān)節(jié)疼痛。 已有兩項(xiàng)主要的人體臨床試驗(yàn)研究了這兩種膳食補(bǔ)充劑在治療骨關(guān)節(jié)炎癥狀中的作用。 氨基葡萄糖/軟骨素關(guān)節(jié)炎干預(yù)試驗(yàn) (GAIT) 是一項(xiàng)由 1,583 名患者參與的為期 6 個(gè)月的試驗(yàn)，由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIH) 贊助，未能顯示西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué) (WOMAC) 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)有明顯改善 在整個(gè)患者人群中，對(duì)于氨基葡萄糖、軟骨素或其組合 [12]。 Glucosamine Unum In Die (once-a-day) Efficacy (GUIDE) 試驗(yàn)是一項(xiàng)由行業(yè)贊助的 318 名患者，為期 6 個(gè)月的歐洲試驗(yàn)，顯示 WOMAC 指數(shù)總分比安慰劑有 5-6% 的小幅改善 硫酸鹽[13]。 由于其效果有限，因此仍在繼續(xù)尋找其他 CAM 來(lái)治療 OA。

僅在美國(guó)，作為家禽業(yè)的副產(chǎn)品，每年估計(jì)有 600,000 噸蛋殼 [14]。 這些蛋殼的處置會(huì)造成環(huán)境和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，這些材料的替代用途將具有明顯的好處。 蛋殼膜主要由纖維蛋白組成，如 I 型膠原 [15]。 然而，蛋殼膜也被證明含有糖胺聚糖 (GAG)，例如硫酸皮膚素和硫酸軟骨素 [16]，己糖胺，例如葡萄糖胺，以及己糖和巖藻糖 [17]。 最近，在蛋殼膜中檢測(cè)到大量透明質(zhì)酸 [18]。 蛋殼膜中鑒定出的其他成分包括唾液酸 [19]、鎖鏈素和異鎖鏈鎖鏈素 [20]、卵轉(zhuǎn)鐵蛋白 [21]、賴氨酰氧化酶 [22] 和溶菌酶 [23]。

蛋殼膜作為結(jié)合氨基葡萄糖、軟骨素和透明質(zhì)酸的天然來(lái)源的發(fā)現(xiàn)促使人們對(duì)該材料作為 OA 的潛在治療方法進(jìn)行了評(píng)估。 ESM Technologies, LLC（美國(guó)密蘇里州迦太基）已開(kāi)發(fā)出高效且有效地將蛋殼膜與蛋殼分離的方法，從而創(chuàng)造出無(wú)殼蛋殼膜。 然后使用專有工藝對(duì)分離出的膜進(jìn)行部分水解，并進(jìn)行干混以生產(chǎn) 100% 純天然蛋殼膜 (NEM®)。

在共有 37 名患有關(guān)節(jié)和結(jié)締組織疾病的受試者的初步開(kāi)放標(biāo)簽人體臨床試驗(yàn)中，每天口服補(bǔ)充 500 毫克 NEM® 結(jié)果觀察到疼痛在 7-30 天內(nèi)減輕（未發(fā)表的報(bào)告）。 因此，進(jìn)行了一項(xiàng)為期 8 周的隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照補(bǔ)充試驗(yàn)，以評(píng)估 NEM® 緩解與中度膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和僵硬的有效性和安全性——骨關(guān)節(jié)炎疼痛治療 IncorpOrating NEM®（選項(xiàng)）試驗(yàn)。 結(jié)果列于本文。

病人與方法

研究設(shè)計(jì)

OPTION 研究是根據(jù)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)進(jìn)行的，并根據(jù)美國(guó)食品和藥物管理局的良好臨床實(shí)踐原則（標(biāo)題 21，聯(lián)邦法規(guī)，第 50 和 56 部分和 ICH E6) 和赫爾辛基宣言。 研究方案由獨(dú)立的區(qū)域機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，患者提供了參與的書面知情同意書。 受試者需要暫停所有當(dāng)前的止痛藥物才能參與研究。 然后，符合條件的受試者被集中隨機(jī)分配到所有地點(diǎn)，按照他們參加研究的順序使用每組四名受試者組成的排列組隨機(jī)化表接受 NEM® 或安慰劑。 患者、臨床研究者和研究協(xié)調(diào)員在研究完成前都對(duì)治療不知情。 治療包括每天一次口服 NEM®（Membrell, LLC, USA）或安慰劑（賦形劑），這些膠囊裝在 500 mg 素食膠囊中，在環(huán)境溫度下儲(chǔ)存在密閉容器中。 受試者在治療開(kāi)始后 10、30 和 60 天安排門診就診。 在門診就診時(shí)通過(guò)患者訪談和計(jì)算研究藥物未使用劑量的數(shù)量來(lái)檢查治療依從性。 如有必要，允許對(duì)乙酰氨基酚用于止痛搶救。 受試者在患者日記中記錄服用對(duì)乙酰氨基酚的時(shí)間和數(shù)量。

患者

所有年齡在 18 歲或以上、已知有癥狀的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的受試者都被考慮納入該研究。 根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的修訂標(biāo)準(zhǔn) [24]，患者必須已被診斷為功能性 I-III 級(jí)骨關(guān)節(jié)炎，才能符合條件。 受試者還必須有與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的持續(xù)性膝關(guān)節(jié)疼痛，并且在關(guān)節(jié)炎疼痛患者評(píng)估——視覺(jué)模擬量表中的基線評(píng)分至少為 30 毫米。 要求受試者暫停所有當(dāng)前的止痛藥物。 在 14 天的非甾體抗炎藥清除期、7 天的麻醉劑清除期和 90 天的注射類固醇清除期之后，目前正在服用止痛藥的受試者有資格參與該研究。 目前正在服用氨基葡萄糖、硫酸軟骨素或 MSM 的受試者只有在 3 個(gè)月的清除期后才有資格參加。 如果患者目前正在接受緩解誘導(dǎo)藥物（如甲氨蝶呤或免疫抑制藥物）或在過(guò)去 3 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)此類藥物，則將其排除在外。 如果他們患有混雜的炎癥性疾病或病癥（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、佩吉特氏病、慢性疼痛綜合征等），這些疾病或病癥會(huì)干擾與指數(shù)膝關(guān)節(jié)相關(guān)的疼痛評(píng)估，他們也被排除在外。 其他排除標(biāo)準(zhǔn)是：體重 113.5 千克（250 磅）或更大，已知對(duì)雞蛋或雞蛋制品過(guò)敏，或者孕婦或哺乳期婦女。 在篩選后 30 天內(nèi)，受試者在過(guò)去 6 個(gè)月內(nèi)曾參加過(guò)一項(xiàng)評(píng)估疼痛緩解的研究，或目前正在參與任何其他涉及研究產(chǎn)品（藥物、設(shè)備或生物制品）或已批準(zhǔn)產(chǎn)品的新應(yīng)用的研究， 也被排除在參與試驗(yàn)之外。

治療反應(yīng)

該研究的主要終點(diǎn)是測(cè)量 NEM® 在緩解與膝關(guān)節(jié)中度 OA 相關(guān)的疼痛、僵硬和不適方面的有效性，并比較其與安慰劑的有效性。 主要治療反應(yīng)終點(diǎn)是 10 天、30 天和 60 天的臨床評(píng)估，利用西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué) (WOMAC) 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)-視覺(jué)模擬量表 (100 mm) 版本 (VA 3.1) [25]。 此版本的 WOMAC 調(diào)查問(wèn)卷包括五個(gè)關(guān)于關(guān)節(jié)疼痛嚴(yán)重程度的問(wèn)題、兩個(gè)關(guān)于關(guān)節(jié)僵硬的問(wèn)題和 17 個(gè)關(guān)于進(jìn)行身體活動(dòng)（功能）限制的問(wèn)題。 終點(diǎn)與治療前評(píng)估和安慰劑對(duì)照進(jìn)行了比較。 2004 年，風(fēng)濕病臨床試驗(yàn)結(jié)果測(cè)量 (OMERACT) 和國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會(huì) (OARSI) 發(fā)布了骨關(guān)節(jié)炎治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) [26]。 治療反應(yīng)被歸類為疼痛或功能改善至少 50% 以及疼痛或功能視覺(jué)模擬量表（WOMAC 子量表）減少至少 20 mm。 或者，以下兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)也可以作為治療反應(yīng)：疼痛減輕至少 20% 并且在視覺(jué)模擬量表上至少減少 10 毫米； 在視覺(jué)模擬量表上至少 20% 的功能改善和減少至少 10 毫米； 患者的整體評(píng)估分?jǐn)?shù)至少增加 20%，并且在視覺(jué)模擬量表上至少增加 10 毫米。 未使用視覺(jué)模擬量表收集患者的整體評(píng)估分?jǐn)?shù)； 然而，我們只審查了關(guān)于主要標(biāo)準(zhǔn)的 OMERACT–OARSI 響應(yīng)率。 還使用 0-5 分的李克特量表收集患者和醫(yī)生對(duì)關(guān)節(jié)炎的整體評(píng)估。

不良事件

該研究的次要目標(biāo)是評(píng)估耐受性和任何與 NEM® 補(bǔ)充相關(guān)的不良反應(yīng)。 審查了受試者的自我評(píng)估日記，并根據(jù)適用的 FDA 規(guī)定記錄和報(bào)告了任何不適或其他不良事件。 不良事件和嚴(yán)重不良事件由臨床研究者在每次研究訪視時(shí)進(jìn)行評(píng)估，并在必要時(shí)進(jìn)行隨訪直至解決。 嚴(yán)重不良事件需要立即使用 MedWatch OMB No. 0910-0291 報(bào)告給臨床監(jiān)測(cè)員。

統(tǒng)計(jì)分析

35% 的平均反應(yīng)率（治療率與安慰劑率相比）的絕對(duì)增加被認(rèn)為是具有臨床意義的治療效果。 據(jù)估計(jì)，需要招募 75 名患者的樣本量才能為研究提供 85% 的統(tǒng)計(jì)功效，以檢測(cè)治療組和安慰劑組之間具有臨床意義的差異，假設(shè)反應(yīng)率為 40% 在治療組中，安慰劑組的反應(yīng)率為 5%，退出率為 20%。 治療組與安慰劑組的成對(duì)比較在基線時(shí)使用雙側(cè)獨(dú)立組 t 檢驗(yàn)進(jìn)行，以驗(yàn)證隨機(jī)化。 組內(nèi)比較，使用雙側(cè)獨(dú)立組 t 檢驗(yàn)，也在測(cè)試地點(diǎn)之間進(jìn)行，以排除任何地點(diǎn)偏差。 在這兩種情況下，均接受 α 值 <0.05 的統(tǒng)計(jì)顯著性。 基線后統(tǒng)計(jì)分析是利用重復(fù)測(cè)量單變量方差分析 (RM-ANOVA) 對(duì)合并的人口數(shù)據(jù)進(jìn)行的。 對(duì)于組間相互作用，在 α 值 <0.05 時(shí)接受統(tǒng)計(jì)顯著性。 在意向治療 (ITT) 人群（即包括所有隨機(jī)分組的患者 隨機(jī)化后至少進(jìn)行一次療效評(píng)估）。 末次觀察結(jié)轉(zhuǎn) (LOCF) 方法用于至少進(jìn)行了一次隨訪但未完成研究（失訪）的患者。還進(jìn)行了符合方案的完成者分析。 SYSTAT 軟件（版本 12）用于所有統(tǒng)計(jì)分析 [27]。

圖 1 入組、隨機(jī)化和完成流程圖

結(jié)果

患者招募于 2004 年 12 月在密蘇里州的三個(gè)臨床地點(diǎn)開(kāi)始，最終隨訪于 2006 年 1 月進(jìn)行。共有 67 名受試者參加試驗(yàn)并接受隨機(jī)分組（見(jiàn)圖 1）。 在這些受試者中，61.1% 來(lái)自站點(diǎn) 1，29.9% 來(lái)自站點(diǎn) 2，9.0% 來(lái)自站點(diǎn) 3。在 OA 功能分級(jí)方面，20.9% 為 I 級(jí)，28.4% 為 II 級(jí)，20.9% 為 III 級(jí)，并且 29.9% 未分配。 七名受試者未完成基線評(píng)估，導(dǎo)致意向治療 (ITT) 人群中共有 60 名受試者。 31 名受試者 (51.6%) 被隨機(jī)分配到安慰劑組，29 名受試者 (48.3%) 被隨機(jī)分配到 NEM® 治療組。 分配給 NEM® 的 ITT 受試者中有百分之三十一 (31%) 沒(méi)有按照方案完成為期 2 個(gè)月的研究，而分配給安慰劑的 ITT 受試者中有 42% 沒(méi)有完成。 在 ITT 人群的 60 名受試者中，分配給安慰劑的 6 名受試者和分配給 NEM® 的兩名受試者要么違反了協(xié)議，要么沒(méi)有開(kāi)始治療，因此無(wú)法進(jìn)行進(jìn)一步分析。 在安慰劑組（4 名患者）和治療組（3 名患者）中，那些在第一個(gè)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)之前失訪的患者均有癥狀輕度 OA（平均 WOMAC 分別為 39.7 和 45.6）。 安慰劑組（3 名患者）和治療組（4 名患者）中那些失訪（主要是退出）的患者在癥狀上比安慰劑組（平均 WOMAC 分別為 76.6 和 63.7）的 OA 更嚴(yán)重 完成研究的患者（基線時(shí)平均 WOMAC 分別為 52.6 和 45.3）。 安慰劑組中有五名患者和治療組中有四名患者因缺乏療效而正式退出研究。 研究組間退出原因無(wú)明顯差異。 盡管開(kāi)始治療的受試者 (n=54) 中超過(guò) 70% 完成了研究（不包括不依從性），但 43% 的總體退出率（從入組起）遠(yuǎn)高于估計(jì)的 20% 率。 這可能與小樣本人群有關(guān)，或者也可能是由于研究方案對(duì)疼痛管理要求相對(duì)嚴(yán)格。 兩個(gè)治療組對(duì)研究治療方案的依從性都很好。 在那些完成研究的受試者中，依從率 > 97%（根據(jù)門診時(shí)的膠囊計(jì)數(shù)判斷）。

最初評(píng)估患者數(shù)據(jù)以確保每個(gè)站點(diǎn)內(nèi)的隨機(jī)化。 此外，在站點(diǎn)之間評(píng)估患者數(shù)據(jù)以排除站點(diǎn)偏差。 由于在整個(gè)研究人群中缺乏典型的安慰劑效應(yīng)，因此在安慰劑組中進(jìn)一步審查了盲法。 當(dāng)按站點(diǎn)和登記月份評(píng)估安慰劑組時(shí)，可觀察到的安慰劑效應(yīng)隨時(shí)間和站點(diǎn)之間均勻分布。 也就是說(shuō)，在所有站點(diǎn)的八個(gè)月注冊(cè)中，有六個(gè)月存在相關(guān)的安慰劑效應(yīng)。 由于在任何這些評(píng)估中都沒(méi)有可觀察到的系統(tǒng)異常，因此將數(shù)據(jù)匯總用于所有后續(xù)分析。 對(duì)有效（排除不依從）受試者進(jìn)行臨床比較以獲得平均基線值（見(jiàn)表 1）。 在所有情況下，治療組的值均略低于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 對(duì)主要結(jié)果指標(biāo)的分析表明，在疼痛和僵硬的所有時(shí)間點(diǎn)，補(bǔ)充 NEM® 產(chǎn)生的絕對(duì)反應(yīng)率（改善范圍從 10.3% 到 26.6%）明顯優(yōu)于安慰劑，但低于 盡管提高了 8.8% 至 15.5%，但對(duì)功能和整體 WOMAC 具有重要意義（見(jiàn)表 2）。 僅在補(bǔ)充 10 天后，平均疼痛分值（減少 15.9%，P=0.036）和平均僵硬分值（減少 12.8%，P=0.024）就出現(xiàn)了快速反應(yīng)。 在 60 天時(shí)，疼痛反應(yīng)得以維持（15.4%，P=0.038），而僵硬進(jìn)一步改善，減少了 26.6%（P=0.005）。 與安慰劑相比，第 10 天的平均功能分項(xiàng)評(píng)分顯示 15.5% (P=0.084) 的絕對(duì)改善，到第 60 天略微下降至 13.5% (P=0.076)?？傮w平均 WOMAC 評(píng)分導(dǎo)致 15.2% (P=0.059) 的絕對(duì)改善 在 10 天時(shí)與安慰劑相比有所改善，并維持在 60 天 (15.1%，P=0.052)。 在隨訪期結(jié)束時(shí)（60 天，P=0.023），治療組中 32% (32%) 的患者表現(xiàn)出主要的 OMERACT-OARSI 反應(yīng)，而安慰劑組中這一比例為 12%。

研究人群太小，無(wú)法根據(jù)基線疼痛水平或等級(jí) (I–III) 等協(xié)變量對(duì)患者進(jìn)行分層，以獲取統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)。 較嚴(yán)重的 OA（II/III 級(jí)）患者與不太嚴(yán)重的 OA（I 級(jí)）患者的反應(yīng)率幾乎沒(méi)有差異。 兩組中約三分之一的患者在 60 天時(shí)疼痛至少減輕了 40%。

總體而言，在整個(gè)研究過(guò)程中，救援止痛藥的使用率較低，每 6-8 天使用一次。 搶救藥物的使用在各組之間沒(méi)有顯著差異。 大約 17% 的受試者服用對(duì)乙酰氨基酚的頻率明顯高于平均水平（每 3 天一次或更少）。 在查看患者日記后，注意到許多使用對(duì)乙酰氨基酚的實(shí)例并非用于救援目的，而是實(shí)際用于頭痛、背痛和其他與治療膝關(guān)節(jié)無(wú)關(guān)的問(wèn)題。 研究期間報(bào)告了三起不良事件，臨床研究人員認(rèn)為這些事件均與治療無(wú)關(guān)。 研究期間沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的不良事件。 特別值得注意的是，盡管那些已知對(duì)雞蛋過(guò)敏的人在篩選期間被排除在外，但在研究期間沒(méi)有出現(xiàn)與過(guò)敏相關(guān)的不良事件。 總的來(lái)說(shuō)，據(jù)報(bào)道研究參與者對(duì)治療的耐受性非常好。

討論

骨關(guān)節(jié)炎極為普遍，對(duì)于那些患有這種使人衰弱的疾病的人來(lái)說(shuō)，會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)和生活質(zhì)量成本。 OPTION 試驗(yàn)旨在評(píng)估天然蛋殼膜作為骨關(guān)節(jié)炎治療選擇的有效性和安全性。 我們的初步研究確實(shí)證明 NEM® 在治療與膝關(guān)節(jié) OA 相關(guān)的疼痛和僵硬方面既有效又安全。 NEM® 具有避免與長(zhǎng)期使用其他 OA 治療（如非甾體抗炎藥）相關(guān)的副作用的額外好處。

患者對(duì)所有 WOMAC 評(píng)分的反應(yīng)相對(duì)較快（10 天），平均反應(yīng)率約為 15%（12.8% 至 15.9%）。 到隨訪期（60 天）結(jié)束時(shí)，除了僵硬度為 26.6% 之外，所有 WOMAC 評(píng)分的平均反應(yīng)率保持在大約 15%（13.5% 至 15.4%）。 雖然這優(yōu)于先前臨床研究中對(duì)氨基葡萄糖和軟骨素顯示的反應(yīng) [12、13]，但未能達(dá)到臨床設(shè)計(jì)中采用的預(yù)期 35% 反應(yīng)率。 盡管存在這一缺點(diǎn)，但結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 NEM® 的安全性也很重要，因?yàn)槌嗣黠@的雞蛋過(guò)敏問(wèn)題外，沒(méi)有已知的副作用。 這在需要長(zhǎng)期治療的情況下顯然很重要。 與其他 OA 治療相關(guān)的顯著且有時(shí)是嚴(yán)重的副作用經(jīng)常限制治療選擇。

關(guān)節(jié)炎的主觀癥狀（即疼痛、僵硬等）的測(cè)量以及個(gè)體患者對(duì)這些癥狀的感知的廣泛差異導(dǎo)致復(fù)雜的關(guān)系，很難從臨床試驗(yàn)中平均治療效果的報(bào)告中闡明 并且可能無(wú)法充分描述個(gè)體患者的潛在益處 [28-31]。

需要治療的人數(shù) (NNT) 是反應(yīng)者分析的一種形式，是一種被廣泛接受且統(tǒng)計(jì)上有效的治療效果衡量指標(biāo) [32]。 5 或以下的 NNT 通常被認(rèn)為等同于對(duì)疼痛相關(guān)病癥的有效治療 [30]。 為了對(duì) OPTION 數(shù)據(jù)進(jìn)行 NNT 評(píng)估，為治療組和安慰劑組在疼痛（見(jiàn)表 3）和僵硬（未顯示）WOMAC 分量表的所有時(shí)間點(diǎn)準(zhǔn)備了治療反應(yīng)率表。 很明顯，有些反應(yīng)率很可能與臨床相關(guān)（即，從基線減少 ≥ 30%）。 例如，大約三分之一 (33%) 的研究受試者在 10 天時(shí)疼痛減輕了 30% 以上，而同樣數(shù)量的受試者 (32%) 在 60 天時(shí)疼痛減輕了 50% 以上 . 在這兩種情況下，這個(gè)比率都是 LLC 的兩倍多（~2.5×）。 安慰劑組。 大約四分之一 (25%) 的研究對(duì)象在 10 天時(shí)經(jīng)歷了超過(guò) 50% 的僵硬度降低，而在 60 天時(shí)經(jīng)歷這種程度改善的患者人數(shù)增加到一半以上 (53%)。 10 天的結(jié)果是安慰劑組的兩倍多 (∼2.5×)，60 天的結(jié)果是安慰劑組的近五倍 (∼4.8×)。 然后根據(jù) Wen 等人描述的方法將這些不同的反應(yīng)率轉(zhuǎn)換為包括 95% 置信區(qū)間 (95% CI) 的 NNT 值。 [33]。 針對(duì)疼痛和僵硬的每個(gè)改善水平（如表 3 所示）確定 NNT 值。 在第 10、30 和 60 天時(shí)，疼痛減輕至少 50% 的 NNT 分別為 28.0（95% CI，26.2 至 29.8）、5.6（3.9 至 7.4）和 5.0（3.1 至 6.9）。 在臨床實(shí)踐中，五分之一的患者應(yīng)該在 30-60 天內(nèi)經(jīng)歷至少 50% 的疼痛減輕。 相比之下，我們根據(jù) GAIT 數(shù)據(jù)確定的 NNT 為 23.8（95% CI，15.2 至 32.4），表明整個(gè)研究人群的 WOMAC 疼痛評(píng)分減少了 50% [12]。 在對(duì)阿達(dá)木單抗、依那西普和雙聯(lián)療法的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)的回顧中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛減少 50% 的情況類似，據(jù)報(bào)道為 4英夫利昔單抗 [34]。

NNT 值還針對(duì)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的剛度降低 50% 進(jìn)行了測(cè)定。 我們?cè)?10、30 和 60 天時(shí)分別獲得了 6.5（95% CI，4.6 至 8.4）、7.9（6.1 至 9.7）和 2.4（0.5 至 4.3）的 NNT。 這表明在研究期間的所有時(shí)間點(diǎn)，僵硬都有臨床相關(guān)的降低。 在 60 天時(shí)尤其如此，幾乎每?jī)蓚€(gè)患者中就有一個(gè)會(huì)經(jīng)歷 50% 的僵硬度降低。

在 65 歲及以上的人群中，有三分之一被診斷出患有骨關(guān)節(jié)炎 [1]，并且隨著美國(guó)總?cè)丝诘睦淆g化，這一數(shù)字預(yù)計(jì)會(huì)大幅增長(zhǎng)，因此對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，擁有既有效又安全的治療方案非常重要。 OPTION 試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告提供了這種所需的治療選擇。

審判遇到了一些問(wèn)題。 有限的初始入組（67 名受試者）、相對(duì)較高的退出率 (43%) 以及低于預(yù)期的平均治療效果（15% 對(duì) 35%）可能會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)顯著性。 除了這些固有的局限性之外，它們還阻止了對(duì)患者亞組進(jìn)行事后分析，比如按疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行分析。 對(duì)伴隨疼痛治療的不太嚴(yán)格的要求或更寬松的緩解疼痛政策可能會(huì)大大降低輟學(xué)率。 納入比較治療藥物可能提供了更多信息，但需要更大的研究人群。 一項(xiàng)經(jīng)過(guò)一些修改的更大規(guī)模的后續(xù)研究可能使我們能夠更好地確定哪些患者最能受益于 NEM® 補(bǔ)充劑。

披露 KJR 目前受雇于該研究的發(fā)起人。 AW 和 RWJ 沒(méi)有相互競(jìng)爭(zhēng)的利益。 DPD 和 BWR 擔(dān)任研究發(fā)起人的付費(fèi)顧問(wèn)。

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